端粒长度和结构的稳定与癌症发生密切相关，癌细胞通过端粒维持机制获得永生的能力。癌细胞的端粒维持，大多是通过端粒酶激活实现的。不过，当端粒酶失活或不足的情况下，癌细胞还拥有另一种加长端粒的途径，即端粒替代延长机制（ALT）。现在，科学家们找到了能在癌细胞中触发ALT的有效工具，可以帮助人们深入理解ALT的具体机制.

    端粒是由重复性DNA组成的染色体末端保护结构，正常细胞每分裂一次，其端粒就会随之缩短，最终，当端粒缩短到一定程度时，细胞就会停止分裂或进行自毁。绝大多数癌细胞可以通过上调端粒酶（负责加长端粒的酶），实现无限的细胞分裂。不过，大约有5-15%的癌细胞会通过ALT通路逃避细胞凋亡。

    ALT的一个重要标志是，在称为PML小体（早幼粒细胞白血病小体）的特殊细胞核区域出现RPA2蛋白（replication protein A2）的累积。这种PML小体中的关键组分是肿瘤抑制蛋白PML。迄今为止，人们还不清楚ALT事件的具体机制，也不知道癌细胞中的ALT如何触发。

    为此，Salk生物研究所的Jan Karlseder及其同事，对蛋白ASF1a和ASF1b进行了研究，这是两个参与了核小体装配的组蛋白分子伴侣。此前有研究显示，敲减ASF1会导致RPA2在PML小体中聚集。

    Karlseder的研究团队通过RNA干扰，在多个人类细胞系中敲减了ASF1。这些细胞在三天内表现出了ALT发生的迹象。研究人员观察到，这些细胞的染色质发生了结构改变，RPA2也出现在PML小体。研究显示，ASF1缺乏会增强端粒的重组，提高端粒长度的多样性，减少端粒酶催化亚基的表达。其中，端粒重组是ALT的主要端粒维持机制。

    “作者们首次发现了一个可以启动ALT的工具，”悉尼儿童医学研究所的Roger Reddel评论道，他并未参与这项研究。

    尽管敲减ASF1非常有用，不过这种情况可能并不会天然发生，因为ASF1a和ASF1b都是细胞生存和增殖所必需的蛋白。“不过，这些蛋白参与了端粒处的染色质塑造，”Reddel说，“这意味着，你可以通过干扰染色质的结构来启动ALT。”此前，虽然人们一直推测染色质结构会对ALT产生影响，但还未通过实验证明这一点。

    下一步，Karlseder将在更多的细胞系甚至动物体内敲减ASF1，以便进一步解析ALT通路的调控机制。“如果我们要在癌症治疗中成功靶标端粒长度或端粒酶，就需要深入理解ALT，并对这一通路加以抑制，”他说。“这项研究提供了很实用的工具，现在我们可以进一步理解ALT通路，并在此基础上开发相应的抑制子。”