正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。那么肿瘤到底是如何利用身体的免疫调节为自己增益的呢？来自美国匹兹堡大学医学院和UPMC希尔曼癌症中心的科学家们给出了答案。

　　“尽管阻断抑制性细胞表面分子如PD1的癌症免疫治疗药物已经彻底改变了癌症治疗，但只有约20%的患者会清除肿瘤，”资深作者Dario Vignali博士说道，他是Frank Dixon癌症免疫学主席，并且是皮特医学院的免疫学教授和副主席。“我们的发现揭示了一种先前未知的生物学机制，揭示了促进抗肿瘤免疫的新治疗方法。”

　　Vignali和他的团队专注于一组称为调节性T细胞(Tregs)的免疫细胞，这有助于维持免疫系统的微妙平衡。他们这样做是通过夯实免疫反应，保持系统足够敏感以捕获威胁，但不是那么敏感，导致自身免疫 - 攻击正常细胞。为了实现这种控制，Tregs释放出一种叫做细胞因子的小蛋白质，它们对细胞有不同的影响。

　　之前的研究，包括Vignali实验室的研究结果，已经证明肿瘤巧妙地利用肿瘤微环境中的Tregs来关闭杀伤性T细胞并逃避身体的免疫防御。

　　在目前的研究中，第一作者，前博士后研究员Deepali Sawant博士和Vignali实验室现任研究生Hiroshi Yano以及团队的其他成员开始试图阐明如何Tregs使用称为白细胞介素-10(IL-10)和白细胞介素-35(IL-35)的两种抑制性细胞因子关闭了杀伤性T细胞。

　　他们在小鼠和人类肿瘤中的第一个发现是，Tregs群体可以产生IL-10或IL-35，但令人惊讶的是，它们不能同时产生IL-10或IL-35。“这是出乎意料的，因为我们已经预料到激活的Tregs将使用他们可用的所有工具来抑制免疫反应。相反，他们似乎必须选择只分泌一种抑制性细胞因子，”Vignali说，他也是联合负责人。 UPMC希尔曼癌症中心的癌症免疫学和免疫治疗项目。

　　该团队随后使用小鼠癌症模型显示肿瘤有效抑制免疫系统，他们需要两种类型的Treg细胞 - 分泌IL-10的细胞和分泌IL-35的细胞。

　　“这就像拿铁咖啡;你需要咖啡和牛奶，”Vignali解释说。“没有两者，你就没有拿铁咖啡!”

　　进一步调查，他们发现细胞因子共同作用，激活了一种名为BLIMP1的蛋白质，通过使它们表达多种抑制性细胞表面分子，如PD1，LAG3，TIM3和TIGIT，有效地抑制了杀伤性T细胞。检测和杀死癌细胞的能力。

　　Vignali说，这一发现很重要，因为许多目前的临床试验都集中在免疫疗法上，这种免疫疗法只能阻断一两种这样的抑制蛋白，这些蛋白反过来会激活杀伤性T细胞。但是开发阻断IL-10或IL-35的药物可以通过同时阻止许多抑制蛋白的表达而产生更大的效果。

　　作者还指出，由于针对Tregs的药物已经在临床试验中进行测试，因此找到它们工作的精确机制可以提供制备更有效药物的线索，或帮助设计与目前可用的免疫疗法更好的组合以提高治疗成功率。

　　新生物学机制的揭示不仅大大助力了下一代免疫疗法的开发，更是为免疫领域的研究进展做出了重要贡献。