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盘点2019改变医疗现状的CAR-T免疫疗法
时间:2019-12-25 11:23:15  作者:微微  来源:生物通
2019年改变我们生活的不止是科技,医疗也像一面大网,在全方位的进入我们的生活,连接我们每一个人。
  2019年改变我们生活的不止是科技,医疗也像一面大网,在全方位的进入我们的生活,连接我们每一个人。
  2019年,渐渐被我们熟悉的癌症免疫疗法CAR-T 不仅迈出了临床治疗重要一步:全球首款CAR-T疗法CTL019 (商品名:Kymriah)在中国获批,而且也在多个领域焕发光芒,续写传奇。
  CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)嵌合抗原受体T细胞免疫疗法是一种出现了很多年,但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。21世纪是细胞治疗的时代,癌症/肿瘤免疫疗法被称为继手术、放疗、化疗后的第四种肿瘤疗法。这种策略主要包括四大类:过继性免疫细胞治疗、免疫检验点单克隆抗体治疗、肿瘤疫苗治疗、非特异性免疫刺激治疗(细胞因子治疗)。
  CAR-T属于过继性免疫细胞治疗,也就是通过识别膜表面抗原(如CD19,BCMA等)而发挥作用,对血液肿瘤疗效显著,但是近年来的研究显示,这种疗法对于实体瘤由于缺乏特异性的TAA(肿瘤相关抗原)靶点以及肿瘤体积巨大T细胞难以趋化等因素,效果并不理想。今年在这方面出现了一些成果,值得关注。
  CAR T细胞疗法新战场:实体瘤 初步成果值得期待
  今年,贝勒医学院的一个研究小组用CAR-T细胞靶向表达HER2受体的肉瘤,对19名经历多次复发的儿童或成年人患者进行了全身输液。几个月后,研究人员在肿瘤中发现了较低频率的CAR DNA,这表明一些工程改造的T细胞就已经留在实体肿瘤内了。尽管大多数患者死亡,但其中四名患者现在是长期幸存者。
  纪念斯隆-凯特琳癌症中心的科学家们进一步发现局部递送T细胞对消除小鼠肿瘤的效果要比静脉内递送更为有效,他们开展一项CAR-Ts靶向间皮素蛋白治疗人肺间皮瘤的临床试验,包括已经扩散到胸膜,并且对间皮素蛋白呈阳性的乳腺癌。到目前为止,他们治疗的23名患者表明治疗似乎是安全的。
  研究人员也观察到,多轮CAR-T注射可能比单次注射更有效。西雅图儿童医院研究所的儿科神经肿瘤学家Nicholas Vitanza领导着两项临床试验,他认为,尽管T细胞在血液的天然环境中能茁壮成长,但在实体瘤环境中可能需要一点帮助。“不同于白血病可以通过血液循环扩增CAR-Ts群体,我们不认为T细胞在大脑具有相同的扩增能力,因此我们可以分多次给药。”
  许多临床试验表明,可以让实体瘤患者安全地使用CAR-Ts,需要多种手段组合——包括药物组合、会分泌免疫增强剂的CAR-Ts、或经工程改造以携带多种CAR的T细胞。因为实体瘤过于复杂,细胞亚群过多,单剂疗法可能永远无法前进。因此需要综合手段。
  Cell发布艾滋病研究重大成果:CAR-T免疫疗法显著减少HIV感染!
  Gladstone研究所和Xyphos Biosciences合作的一项研究表明,基于CAR-T细胞免疫疗法的一项新技术在在多个治疗领域显示出巨大的希望,尤其是在抗击HIV方面,这种技术可缩小接受抗逆转录病毒治疗的患者体内持续存在的感染细胞的储存库。这一新技术名为convertibleCAR?,相关研究成果公布在Cell杂志上。
  常规的CAR-T技术需要改造一种免疫细胞形式,也就是细胞毒性T细胞,使其在表面表达抗体。抗体部分可使细胞毒性T细胞驻留在靶细胞(例如白血病细胞)中,并对其进行攻击和破坏。但是,对于每种新的病原体或癌细胞,必须制造出新的常规CAR-T细胞,产生新的靶向抗体,这非常耗时且昂贵。
  相比之下,convertibleCAR技术使细胞毒性“杀手” T细胞与任意数量的抗体结合成为可能。这对于抵抗诸如HIV之类的病原体至关重要,因为像是HIV存在数百种不同的变体。
  在这篇文章中,科学家通过将靶向抗体与细胞毒性杀伤细胞分离,克服了许多缺点。Xyphos首席科学官David W. Martin博士解释说:“我们对convertibleCAR细胞进行了工程改造,使T细胞可以在其表面表达被最小修饰的人类受体蛋白NKG2D。”
  修饰过的NKG2D受体可以将T细胞变成有效的杀手,但前提是与它的伴侣结合。它的伴侣是一种叫做MIC-A的蛋白质,研究人员对其进行了修剪和修饰,使其可以与NKG2D受体特异性结合。然后,他们将其融合到靶向抗体的碱基上,创建了所谓的MicAbody?。这样靶向MicAbody就可以紧密的与convertibleCAR细胞结合,且这一作用排他。
  “MicAbody是一种很棒的解决方案,并且比整个新型CAR-T细胞更容易批量生产和生产。”
  此外,经过修饰的NKG2D-Mic组合可提供一种方便的方式,可以提供一个终止开关,或者如果长时间休息后需要激活这些细胞,则可以提供增强的传递。
  为了解决潜在的HIV病毒库,研究人员一直在实验室中测试广泛中和抗体:bNAb。
  结果证明,可转化的CAR细胞与Mic-bNAbs结合特异性杀死了感染的CD4 T细胞,但未杀死未感染的细胞。它们仅与Mic-bNAb结合时才杀死受感染的细胞,而不是单独或与非针对HIV的MicAbodies结合时才杀死。

图片来源于网络
  CAR T新靶标为CD19 CAR T治疗缓解后复发带来希望
  第一个针对癌细胞上的B细胞活化因子受体(B cell-activating factor receptor )的CAR-T细胞疗法成功根除了动物模型中的耐受CD19治疗的人类白血病和淋巴瘤细胞。这项新疗法将于明年进入临床试验,用于CD19免疫疗法治疗后再度复发的患者,并有可能被用作CAR T细胞疗法治疗的一线药物。
  消息来自于希望之城(City of Hope)发表在Science Translational Medicine上的一份研究报告。
  CAR-T细胞疗法包括从血液中获取患者的T细胞,在实验室对免疫细胞进行基因工程改造,以识别和攻击与癌症相关的特定蛋白质(靶标),例如B细胞活化因子受体BAFF-R,然后将其重新引入患者的血液中,在那里他们开始破坏肿瘤细胞。在这项研究中,具有CD19治疗抗性的人类肿瘤(包括Burkitt淋巴瘤,mantel细胞和其他非霍奇金淋巴瘤亚型和急性淋巴细胞白血病)的动物模型接受了BAFF-R CAR T治疗。用这些CAR T细胞治疗后,可观察到明显的肿瘤消退,生存期延长。在具有人类Burkitt淋巴瘤的动物模型中,BAFF-R CAR T治疗在单次治疗后即可治愈(肿瘤完全消退,长期生存率100%)。
  在研究的另一部分中,具有CD19阳性和阴性混合型人类肿瘤的动物模型,分别接受CD19 CAR T细胞疗法或BAFF-R CAR T细胞疗法。BAFF-R CAR T细胞能够根除两种肿瘤,而接受CD19 CAR T细胞治疗的失败。实验还研究了接受CD19靶向免疫治疗(blinatumomab)后复发的患者的肿瘤样本。这项研究表明,BAFF-R CAR T细胞始终对这些肿瘤具有活性,而CD19 CAR T细胞治疗对每例免疫治疗后复发性肿瘤的反应相比治疗前样品大大降低。
  Nature新发现:CAR-T细胞疗法可用于治疗心脏病
  CAR-T细胞疗法是一种近年来快速发展的免疫疗法,它使用患者自身细胞治疗某些类型的癌症,最新研究发现这种疗法也可以用于治疗另一种危及生命的疾病:心脏病。
  这一研究成果公布在Nature杂志上。这项首创性新发现利用转基因T细胞来靶向和去除导致心脏纤维化发展的活化成纤维细胞,后者是一种在大多数心脏形态中发现的瘢痕形成过程。研究小组发现,这种方法可以显著降低心肌纤维化,恢复因高血压引起的心脏病小鼠的心脏功能。
  著名免疫学家最新PNAS发文:CAR-T可以用于实体肿瘤
  La Jolla免疫学研究所(LJI)研究人员Anjana Rao教授研究组发表了一系列论文,发现了一种调节基因表达的转录因子:NFAT能打开“下游”基因,削弱T细胞对肿瘤的反应,使T细胞衰竭。
  今年其研究组又报道了一组这些下游基因编码的转录因子——NR4A,Rao实验室之前的研究生Joyce Chen发现,肿瘤浸润的CAR-T细胞中NR4A蛋白被剔除,能改善肿瘤排斥。然而,在该途径中与NFAT和NR4A合作的其他参与者的身份仍然未知。
  5月,Rao教授与Patrick Hogan博士完善了这一参与者列表,提出了一个更完整的分子机制。这个网络建立并维持T细胞衰竭。研究人员采用小鼠模型,指出遗传上剔除两个新因子:TOX和TOX2,可以改善了CAR-T模型中针对黑色素瘤的根除。这项工作表明,针对患者的NR4A和TOX因子的干预,可以将基于CAR-T的免疫疗法的应用范围扩展到实体瘤。
  这一研究小组首先比较了正常与“疲惫”T细胞样本中的基因表达谱,寻找与NR4A平行上调的因子作为T细胞出现功能障碍的共同作用因子。
  研究表明TOX因子与NFAT和NR4A联合起来能促进PD-1抑制性受体的表达,PD-1可以修复耗竭T细胞表面,发送免疫抑制信号。
  PD-1可以通过检查点抑制剂这种单克隆抗体阻断,这些抗体可抵抗免疫抑制,激活先天性抗癌免疫反应。 PD-1与TOX,NFAT和NR4A的合作令免疫抗癌更有意义,而且可以结合细胞免疫疗法和抗体免疫疗法。
  “目前,CAR-T细胞疗法对患有白血病和淋巴瘤等液体肿瘤的患者表现出惊人的效果,”Seo说,“但是由于T细胞耗竭,它们仍然不能用于实体瘤患者。如果我们通过用小分子治疗CAR-T细胞来抑制TOX或NR4A,这种策略可能对黑色素瘤等实体癌症有很强的治疗作用。”
  再生医学网认为,CAR-T免疫疗法的问世,为很多恶性肿瘤提供了有效的治疗策略,希望2020年,CAR-T可以带给我们更多的惊喜。
关键字:CAR-T免疫疗法
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