基因是人体内最常见，也最神秘的物质。从生命学角度来看，基因是构成人体的源头物质，我们的所有信息都会被储存在基因里。而且基因在某种程度上也决定了我们的生老病死。其中，最明显，也最为人所熟知的就是基因与癌症之间的关系。

　　

　　再生医学网获悉，近日《Nature》期刊揭示了肿瘤细胞中积累到较高水平的几种代谢物如何抑制DNA修复的机制，从而指出代谢改变与DNA损伤引起的基因组不稳定性之间的直接联系。该研究由耶鲁大学医学院Sulkowski等人完成。

　　异柠檬酸脱氢酶1和2(isocitrate dehydrogenase 1 and 2，IDH1和IDH 2)基因突变使细胞中代谢物2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)大量积累。延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH）和琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDHA, SDHB, SDHC and SDHD）的基因突变导致延胡索酸和琥珀酸分子增多。这3种代谢物的积累都会促进肿瘤发展，因此被称为肿瘤代谢物（oncometabolites）。

　　α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)是克雷布斯循环通路中的一个中间产物，也是α-KG/Fe(II)依赖双加氧酶家族所必需的物质。该家族通过其α-KG与酶活性部位结合，进而参与催化蛋白质、DNA、RNA和脂类中的氧化反应。而2-HG、延胡索酸、琥珀酸这3种代谢物在结构上类似于α-KG，因此能与α-KG竞争结合该催化部位，从而抑制这些酶。

　　其中，赖氨酸组蛋白脱甲基酶(lysine histone demethylase，KDM)可以修饰染色质，即催化DNA结合组蛋白3（DNA-binding histone 3，H3)的赖氨酸残基（lysine amino-acid residue， termed K9）去甲基化。密切相关的是KDM4A和KDM4B。H3K9的甲基化与同源依赖修复(homology-dependent repair，HDR)的途径相连，可用于修复DNA双链断裂(double-strand breaks，DSBs)，即最危险的DNA损伤类型。

　　Sulkowski等人研究发现，肿瘤代谢物可抑制HDR途径，同时确认KDM4A和KDM4B对DSB修复至关重要，还发现HDR涉及到多个修复因子的序列招募到DSB位点，其中Tip60蛋白是最先到达受损区域的蛋白质，且ATM也是DNA修复所需的关键蛋白。为了深入探究，他们使用了一种系统，使体外培养的人类细胞能够精确地启动DSB并监测修复过程。

　　通过在体外培养的人类癌细胞中研究HDR，发现在DSB位点处，H3K9局部添加3个甲基以生成的三甲基化的H3K9me3残基，它在HDR的起始过程中起关键作用。此外，编码IDH1、IDH2、延胡索酸水合酶或琥珀酸脱氢酶的基因发生突变的肿瘤细胞中，高水平的肿瘤代谢物抑制了KDM4B。这些结果都表明，去甲基化的抑制导致了广泛的H3K9高甲基化，掩盖了H3K9me3标记的特定局部的出现，损害了HDR和DSB修复所需因子的募集。

　　通过上述研究，我们不难看出，癌症和基因之间的确是存在某种潜在的联系，甚至肿瘤的代谢物也会对基因本身的修复带来一定的阻碍。再生医学网认为，随着该项研究的不断深入与成熟，相信能够为癌症临床治疗提供一些依据和思路。