共济失调是一种常见的病症，主要表现为步态怪异，构音障碍，若不能及时治疗，则会对患者的身心健康造成严重伤害。但截至目前为止，临床医学对于共济失调，特别是脊髓小脑性共济失调并无行之有效的治疗方法。为了尽早开发出能够有效治疗该疾病的疗法，科学家们将希望寄托在了间充质干细胞身上。

　　再生医学网获悉，近日，来自中国科学院广州生物医药与健康研究院的李志远团队发现人脐带血来源间充质干细胞（hUCMSCs）可以通过mTOR靶向途径促进TFEB核转位激活自噬溶酶体功能，减少细胞内累积突变蛋白ataxin-3的含量，起到改善神经细胞功能，促进神经发生的作用。相关研究成果发表在Cell Death and Disease上。

　　脊髓小脑性共济失调3型(Spinocerebellar ataxia type 3，SCA3)也称为马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease，MJD)，是全世界、也是我国最常见的脊髓小脑性共济失调亚型（在我国约占63%），是由ATXN3基因中编码聚谷氨酰胺的CAG序列异常重复扩增所致。已有多项研究表明SCA3患者神经元功能损害早于结构损害，提示对神经元功能的干预可能可以改善SCA3疾病症状。

　　为深入认识并阐明干细胞在治疗SCA疾病方面的机制及其重要意义，该研究通过将SCA3患者的尿液上皮细胞重编程为多能干细胞iPSCs，把iPSCs分化诱导到神经元阶段。通过蛋白免疫印迹实验发现，该SCA3神经元中存在突变蛋白ataxin-3的表达和积累，并且其中自噬水平显著低于正常人对照组。在经过MSCs共培养治疗后，病人组自噬蛋白ULK1，Beclin1和LC3-II的表达水平均显著升高，而突变蛋白ataxin-3的表达则明显降低，反之，外泌体抑制剂GW4869及自噬抑制剂3-MA可以逆转该趋势，导致突变的ataxin-3蛋白在细胞内显著增加。该研究进一步发现hUCMSCs共培养治疗可促进mTORC1与TFEB分离，促进Ca2+从溶酶体释放，导致TFEB脱磷酸化，易位至细胞核内与CLEAR序列结合，上调自噬和溶酶体基因。同时，研究人员通过构建Tfeb慢病毒干扰和过表达质粒来抑制和激活神经元中Tfeb基因的表达，实验结果表明，Tfeb基因是hUCMSCs共培养治疗激活自噬溶酶体途径的关键调节因子，也是促进突变蛋白ataxin-3降解的重要靶点。

　　此外，该研究还发现hUCMSCs共培养治疗可以通过抑制PI3K/AKT的磷酸化，以及激活AMPK的磷酸化来抑制mTORC1，降低mTORC1和TFEB之间的相互作用，促进TFEB去磷酸化以及核转位，从而激活细胞自噬，降解细胞内的突变蛋白ataxin-3，改善SCA3病人神经元的生长和神经细胞功能，促进病人神经元神经网络的形成。

　　间充质干细胞作为一种最常见的干细胞，其应用途径广泛，特别是在疑难疾病临床治疗当中，间充质干细胞更是展现出强大的临床治疗应用价值。对此，再生医学网表示，相信随着该项研究成果的问世，势必将改写脊髓小脑性共济失调治疗史。