中枢神经系统由脑和脊髓的组成，是人体神经系统的最主体部分。中枢神经系统接受全身各处的传入信息，经它整合加工后成为协调的运动性传出，或者储存在中枢神经系统内成为学习、记忆的神经基础。人类的思维活动也是中枢神经系统的功能。

　　成年人的中枢神经系统由1700亿个细胞组成，其中一半是神经元，其余的则包括少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞。一直以来，人们都尝试了解这些细胞之间的异质性。究竟是哪些基因的表达让这些细胞彼此不同？

　　于是，人们分离这些细胞，并测定分子图谱。通过测序每个细胞中的RNA，研究人员能够确定特定组织有哪些基因“开启”。不过，这种单细胞分离技术很难应用在人类大脑中娇嫩的神经元上，同时也具有统计学上的局限性。

　　近日，美国加州大学旧金山分销的研究人员通过采集脑组织样本，并对样本进行分析后得出结果，经过大量提取RNA并寻找基因表达的特征模式，可以用来确认细胞的身份。目前该项研究已经发表在国际医学期刊《Nature Neuroscience》上。

<研究路线>

　　在这项研究中，研究人员汇集过去多项研究的数据，对840名成年人捐献的7221个组织样本进行分析。他们假设，如果每种类型的细胞都有着基因表达的特征模式，那么这些特征将在多个组织样本中一致地出现。换句话说，细胞的特定搭配使得整体的基因表达可以预测。

　　研究人员利用已发表的数据集和细胞身份标志物，揭示了中枢神经系统中各类细胞的核心转录特征，包括神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞等。与FACS和单细胞分选等方法相比，这种方法能避免组织解离或cDNA预扩增引起的技术差异，也能避免捕获细胞或细胞核时的采样偏倚。

　　根据细胞组成的变化，研究人员对完整组织样本的转录组进行建模。他们能确定疾病、大脑区域和物种之间的转录差异。这项新技术有望帮助研究人员预测哪些细胞或哪个区域是特定疾病的主要目标。

　　他们已经利用该技术对增加阿尔茨海默病风险的基因进行建模。他们发现，与早发性阿尔茨海默病有关的两个基因APP和PSEN1分别由神经元和少突胶质细胞表达。相比之下，与晚发性阿尔茨海默病有关的两个基因APOE和TREM2，主要由星形胶质细胞和小胶质细胞表达。这些发现暗示了特定细胞类型的转录变化引起了疾病的不同表现。

　　研究人员还鉴定了主要细胞在大脑区域中的转录差异。利用多个数据集，他们计算了每个区域的表达保真度。对于神经元而言，表达保真度的区域差异最大。相反，少突胶质细胞在各个区域的表达保真度极为相似。小胶质细胞和星形胶质细胞则居于两者之间。

　　此外，他们还鉴定了各个物种之间的主要细胞转录差异。他们分析了1346个小鼠脑转录组，以确定各种细胞的基因组表达保真度。对于每种细胞，他们发现人和小鼠的表达保真度明显相关，其中神经元有着最大的相似性。这些结果表明与胶质细胞相比，神经元在进化上受到更大的约束。

　　这一新发现不仅推动了细胞领域的发展，更是为以后实现细胞疗法的临床应用奠定了基础。