众所周知，CAR-T在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显着的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。

　　近日，来自University of Tennessee Health Science Center的免疫学家Marko Radic带领团队进行了新的尝试：他们以小鼠为模型证实，使用针对CD19的嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞可以治疗小鼠狼疮（luppus）。

　　虽然还只是动物试验，却让科学家们看到了治疗狼疮的新思路。相关研究成果于3月6日发表在《Science Translational Medicine》期刊。

　　CAR-T疗法应用于自身免疫性疾病？

　　这一研究思路很简单，因为已上市的两款CAR-T疗法都是通过发现识别蛋白标志物CD19，捕获并破坏B细胞。CD19是所有B细胞的标记，而且B细胞参与了许多自身免疫类疾病（包括狼疮）的发展——B细胞会释放自身抗体，这些抗体会破坏身体组织，并引发T细胞攻击组织。

　　早在2016年，宾夕法尼亚大学的一研究小组在《Science》期刊发表研究称，利用CAR-T疗法，可以治疗患有寻常天疱疮（pemphigus vulgaris）的小鼠。

　　系统性红斑狼疮（SLE）是一种难以诊断和治疗的自身免疫性疾病，虽然不少患者过着相对正常的生活，但是也有人因此发生肾衰竭、血栓等可能致命的并发症。

　　然而按照“B细胞耗竭”的思路，狼疮治疗却遇到了挫折——利妥昔单抗（rituximab，靶向CD20）能够清除B细胞，用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化症以及血癌，但是在两项治疗狼疮的大型临床试验中，这一单抗并未能展现出威力。

　　新尝试：治疗狼疮

　　这是否意味着靶向B细胞在狼疮疾病中根本不重要？来自美国匹兹堡大学的免疫学家Mark Shlomchik认为，答案是否定的。

　　“利妥昔单抗需要巨噬细胞介入并促进B细胞的清除。但是，对于狼疮而言，体内的巨噬细胞处于“瘫痪”状态。这一矛盾在一定程度上导致B细胞无法完全清除。”他解释道。

　　对比CAR-T，它调动的B细胞杀手是T细胞，无需巨噬细胞的帮助。所以，来自University of Tennessee Health Science Center的免疫学家Marko Radic带领团队进行了相关研究：

　　他们以患有狼疮的小鼠为模型，在小鼠生病之后，将它们接受全身放射性治疗，以消灭现有的免疫细胞。随后，研究团队将经过基因工程改造的CD19-CAR T细胞注入这41只小鼠体内。

　　结果显示，有26只小鼠体内的CAR-T细胞通过靶向CD19成功破坏了B细胞，并且这些细胞并没有再出现过。这与接受CAR-T治疗的患者反应类似。大多数小鼠在接受治疗后都存活超1年，且它们的皮肤、肾脏以及其他身体组织都没有出现狼疮迹象。而接受安慰剂治疗的小鼠，都在8-10个月内死亡。

<图示：在动物试验中，靶向CD19的CAR-T细胞可以恢复狼疮小鼠的皮肤结构并减少了其中的炎症反应。>

　　这项动物试验展示了CAR-T疗法治疗小鼠狼疮的能力。但是还有很多疑问，例如为什么剩余的15只小鼠未能响应CAR-T疗法？这是Marko Radic团队接下来想解答的难题。

　　狼疮作为一种典型的自身免疫性结缔组织病，一直困扰着很多女性，临床上一直未有能够根治狼疮的疗法。随着CAR-T研究的进步，针对狼疮的试验愈加成熟，相信在不远的未来，CAR-T可以为狼疮提供靶向治疗方案。