人体中肿瘤细胞表达的PD-1会结合T细胞表面的PD-1引起T细胞衰竭，从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的杀伤，使患者病情变得不可控。上海专家通过优化靶向多肽分子治疗肿瘤疾病的研究，为免疫检查点抑制剂开发提供了新思路备受关注。

　　近日，上海交通大学医学院附属仁济医院消化所许杰课题组在《自然》子刊发表题为《抑制程序性死亡配体1（PD-L1）棕榈酰化促进T细胞的抗肿瘤免疫》的研究论文。论文报道了PD-L1的棕榈酰化修饰促进其表达的机制，通过设计的PD-PALM多肽降低了肿瘤细胞PD-L1的表达量，并开发了可竞争抑制PD-L1棕榈酰化的靶向多肽分子，为免疫检查点抑制剂开发提供了新思路，该靶向多肽分子经过优化有望成为肿瘤免疫治疗药物。杂志配发了细胞生物领域资深专家Stephane Lefrancois教授的述评，他认为“许杰课题组开发的这种细胞穿透多肽显著抑制了PD-L1，因而可能有潜力成为治疗分子”。

　　许杰介绍，免疫检查点（immune checkpoints）是分布于体内免疫系统中的抑制性信号通路，能够调控免疫反应的强弱和持续时间，避免组织损伤并维持机体自身的耐受。“肿瘤能够利用免疫检查点通路的抑制作用，逃避免疫细胞的识别，特别是抑制T细胞的免疫应答，实现免疫逃逸。”因此，抑制免疫检查点可以激发免疫系统原有的抗肿瘤能力。目前，靶向免疫检查点蛋白CTLA-4、 PD-1/PD-L1的单克隆抗体已经被批准用于治疗多种类型的恶性肿瘤。

　　近年来的研究发现，PD-L1不仅表达在细胞表面，还存在于细胞内的高尔基体、循环内体以及微囊泡上；细胞内的PD-L1有促癌功能，并可重新被转运到细胞表面。因此旨在彻底清除PD-L1的靶向蛋白质降解策略受到关注。许杰课题组近期发现了PD-L1的溶酶体降解机制，并在HIP1R蛋白调控模式的启发下设计了PD-LYSO用于靶向降解PD-L1。

　　许杰课题组发现，PD-L1蛋白质可被DHHC3酶进行棕榈酰化修饰，并减少其泛素化修饰和溶酶体降解。这种机制的阐明为PD-L1的抑制剂研发方法带来启示。由于目前棕榈酰化的小分子抑制剂缺少对DHHC酶的选择性，因此许杰课题组进行了棕榈酰化竞争性抑制剂的设计尝试。“因为DHHC酶的特异性由底物序列决定，所以PD-L1的被修饰位点临近序列可能被DHHC3修饰，从而减少对内源性的PD-L1修饰。理论上这种竞争性多肽对其它DHHC成员的影响较小，因此可能其作用的选择性较2-BP更强。”许杰说，通过一系列实验证明上述竞争抑制剂的设计思路是切实有效的，并通过设计的PD-PALM多肽降低了肿瘤细胞PD-L1的表达量。“在此基础上，今后还可以对PD-PALM进行衍生改造和修饰，以进一步提高其活性和稳定性，增强其成药潜力。”

　　许杰课题组开发的以棕榈酰化为靶点的多肽型PD-L1抑制剂，为棕榈酰化相关的机制与转化研究带来启示，我们期待这一思路治疗肿瘤有更多突破。