CAR-T细胞免疫疗法的横空出世为广大肿瘤患者看到了希望。从2018年美国血液学年会(ASH)上获取的信息显示，CAR-T细胞免疫疗法在相继攻克血液瘤领域的淋巴瘤和白血病之后，又被发现对于实体肿瘤的治疗数据远胜现有的传统疗法。

　　近日，美国北卡罗来纳大学Dotti等人刊登在《CANCER CELL》上的研究报告发现，以B7-H3为靶点的CAR-T疗法，或可用于治疗多种实体瘤，且无副作用。

　　实体瘤CAR-T疗法进展相对PD-1/PD-L1抑制剂略缓，因为实体瘤难以找到合适的CAR-T靶点。研究者为CAR-T细胞找到了一个合适的靶点B7-H3，装上了B7-H3抗体的CAR-T细胞可成功抑制人类胰腺导管腺癌、卵巢癌和成神经细胞瘤等实体瘤的生长。共激活这一新型CAR-T细胞的4-1BB后，能显着降低其PD-1水平，大大增强CAR-T细胞的抗肿瘤治疗效果。

研究示图

　　目前获批的两个CAR-T细胞疗法适应证都是B细胞恶性肿瘤，因B细胞恶性肿瘤表面特异性高表达CD-19，如此优良的靶点在很多实体瘤中非常难找。实体瘤细胞表面的多数抗原在正常组织中也存在，实体瘤内部存在异质性，细胞间携带的抗原都有所不同，不能对实体瘤内的瘤细胞进行很好地攻击，治疗也就很难成功。

　　研究者一直致力于寻找好的靶点，查阅文献后将目标锁定在名为B7-H3的蛋白上。B7-H3又名CD276，是在细胞表面表达的免疫检查点分子，可减少T细胞释放干扰素，减弱自然杀伤细胞的细胞毒活性，起免疫负调节作用。B7-H3在正常人体组织中很少表达，但在很多恶性肿瘤中异常高表达，且与多种肿瘤不良预后相关。

研究示图

　　研究者实验证实，B7-H3单抗在荷瘤小鼠中显示明显抗肿瘤活性，多项Ⅰ期临床试验显示其安全性良好，提示B7-H3是很有潜力的CAR-T靶点。

　　研究者将B7-H3单抗装在CAR-T细胞上，制成B7-H3 CAR-T细胞。细胞系实验证实， B7-H3.CAR-T细胞可显着抑制胰腺导管腺癌细胞系的生长，提示B7-H3 CAR-T细胞有体外抗肿瘤活性。

　　研究者将胰腺导管腺癌细胞系移植到小鼠胰腺中，12天后将B7-H3 CAR-T细胞及对照细胞静脉注入小鼠体内，发现B7-H3 CAR-T细胞可明显抑制肿瘤细胞的生长，证实了B7-H3 CAR-T细胞的体内抗肿瘤活性。研究者将患者胰腺导管腺癌组织移植到小鼠身上，一段时间后给予B7-H3 CAR-T细胞，发现B7-H3 CAR-T细胞可显着减小肿瘤体积。

　　研究者基于给CAR-T细胞装上PD-1抗体，两种免疫疗法联合对实体瘤有效的思路，对B7-H3 CAR-T细胞进行升级改造，选择了激活型免疫检查点分子4-1BB(CD137)。已有研究证实，激活4-1BB分子能提升T细胞的活性，提升肿瘤免疫治疗效，4-1BB激活型抗体药物正在临床试验阶段。

　　研究者构建了共激活4-1BB的B7-H3 CAR-T细胞，注入荷瘤小鼠，发现抗肿瘤效果大大提升，其中一组实验中，荷瘤小鼠存活率达到100%。

　　因多种肿瘤中有B7-H3高表达，如卵巢癌和成纤维细胞瘤等，研究者在卵巢癌和成纤维细胞瘤小鼠模型中也证实了B7-H3 CAR-T细胞的疗效。提示靶向B7-H3的CAR-T细胞，对多种实体瘤有明显的治疗效果。在小鼠、人体细胞和组织实验显示，B7-H3 CAR-T细胞未出现明显副作用，具有良好的安全性。

　　CAR-T细胞免疫疗法作为目前肿瘤治疗领域最具颠覆潜力的新兴技术之一，受到看国内外科研人员的重视。在可预见的未来，会有越来越多针对不同适应症的CAR-T细胞疗法上市，工业化生产将越发标准化，该疗法将迎来大批肿瘤晚期患者，CAR-T细胞治疗行业将迎来引爆点。