在干细胞生物学中，最重要的问题之一是理解自我更新的机理。自我更新是至关重要的干细胞功能，因为多种类型的干细胞在动物的生命中持续存在需要有自我更新。此外，来自于不同器官的干细胞可能有不同的发育潜能，所有的干细胞都需要自我更新和调节自我更新与分化之间的相对平衡。了解正常干细胞自我更新的调节机理也是理解癌细胞增殖的基础。因为癌症可被视作未调节的自我更新引起的疾病。造血系统中，就造血干细胞而言，其自我更新能力是多相的不均匀的。多能祖细胞（MultipotentProgenitors）占小鼠骨髓细胞的0.05%，可被分为三群：长期自我更新HSCs；短期自我更新HSCs；和未检出有自我更新潜能的多能祖细胞。这三群细胞形成由长期HSCs至短期HSCs，由短期HSCs至多能祖细胞的过程。如HSCs的自长期自我更新HSCs至多能祖细胞的成熟过程。这一成熟过程使它们逐渐失去自我更新的潜能而变得更具有丝分裂活性。尽管在小鼠体内是由长期HSCs产生成熟的造血细胞，在致死性辐射小鼠体内短期HSCs和多能祖细胞的重建只需不到8周时间。

    尽管HSCs的表型和功能性特征已被广泛的研究，最基本的问题自我更新是怎样被调节的仍未被回答。在很多研究中发现重组生长因子能引起HSCs有效的增殖，而不能防止HSCs在长期培养中的分化。虽然用确定培养条件来维持培养HSCs的活性已有进展，但该研究也证明了要确定生长因子的结合与引起细胞培养中由HSCs产生祖细胞扩增的数量是极度困难的。

    干细胞自我更新调节通路与肿瘤的形成

    因为正常干细胞与癌细胞均具有自我更新的能力，似乎有理由提出新生的癌细胞也适用于在干细胞中正常表达的自我更新细胞分裂机制。有证据表明许多与癌细胞相关的经典调节通路可能也调节正常干细胞的发育（图2）。例如，癌基因 bcl-2增强表达防止了细胞的凋亡，结果 导致活体内HSCs数量的增加，这表明细胞的死亡在调节HSCs的动态平衡中起作用14, 15.

    其它与肿瘤形成有关的信号通路，如Notch、Shh和Wnt信号通路可能也参与了调整干细胞自我更新。在HSCs培养中使用配体 Jagged-1的 Notch 激活可在体内外增加初始祖细胞 的活性和数量。表明Notch 激活启动了HSCs的自我更新，或至少维持了HSCs的多种潜能。Shh信号也被认为在调整自我更新中有作用，通过体外实验发现大量的人 HSCs(CD34+Lin-CD38-)表现出对Shh刺激的应答，增高了HSCs自我更 新。根据研究显示包含有Notch和Shh信号通路的HSCs自我更新，显得特别有趣， 这些通路在调节干细胞和其它组织自我更新中起作用。

    一特别的有趣的信号通路显示出在不同组织中既调节自我更新也调节肿瘤形成，即 Wnt 信号通路。 Wnt 蛋白是细胞间的信号分子，它调节 一些器官的发育，其异常调节时导致肿瘤发生。骨髓中Wnt表达可能同样影响 HSCs 。使用高度纯化的小鼠骨髓 HSCs，我们已证明在长期的 HSCs 培养中激活β-catenin的过度表达（一 Wnt的下游激活物）能扩增 可移植的HSCs，其表型为(Thy1.1lo Lin-/lo Sca1+ c-kit+)，且在体内具有重 建造血系统的功能。进一步， Wnt 信号的抑制子 --- Axin的异常表达导致 HSCs的增殖抑制，促进了HSCs的死亡，降低 HSCs的重建。分别 研究调节培养液上清中可溶性Wnt 蛋白的量可影响 来源于幼鼠肝脏和人骨髓造血祖细胞的增殖。

    研究上皮和内脏祖细胞显示Wnt信号通路可能也作用于其它组织的干细胞和祖细胞的自我更新。培养的人高增殖能角朊细胞比低增殖的角朊细胞有较高水平的β-catenin。进一步使用逆转录病毒转染激活β-catenin，其结果增加了上皮干细胞的自我更新、降低了其分化。转基因小鼠研究结果显示在上皮干细胞中Wnt信号通路的激活导致上皮癌。进一步研究发现小鼠缺乏TCF-4(Wnt信号通路中的一个转录中介体)， 其内脏上皮非分化祖细胞库存，在胎儿发育时很快被耗尽，也显示这一通路在维持内脏上皮干细胞自我更新时是必需的。

    综上所述，Wnt信号通路可能在多种不同上皮细胞及HSCs中启动干细胞 的自我更新。这一由Wnt信号影响干细胞的分子机理仍待被阐明。确定Wnt、Notch和Shh信号通路是否作用于干细胞和祖细胞的自我更新也是很重要的。