某些人类癌症中，AKT1激酶的plekstrin同源区（plekstrin homology domain ，PHD）含有一个点突变，促进膜结合（membrane association）和肿瘤形成。

    AKT1/PKB激酶是PI3K信号传递途径（在人类癌症中 常常失控）的一个下游靶标，依赖于膜结合和随后的磷酸化而活化。 AKT的PHD（plekstrin 同源区）与PIP3或PIP2磷脂结合，调控膜定位。体外实验中，AKT的膜结合突变会改变啮齿类和人类的细胞。虽然磷酸化的AKT在几种人类癌症中都有上升，但至今未有关于AKT的致瘤性突变的报道。最近，John D. Carpten与其同事证实，几种人类肿瘤样本中AKT1的PHD中的点突变有一致性，促进膜结合和细胞转化。文章刊登于7月4日《Nature》杂志。

    研究人员对这些人类乳腺癌、结肠癌和卵巢癌样本的基因组进行测序，未曾发现AKT1的催化区（catalytic domain）有突变，但至少6％的肿瘤样本中，AKT1 PHD（AKT(E17K)）的磷脂结合位点中，第17位的谷氨酸突变为赖氨酸。这种突变改变了PHD的构造，提高了AKT激酶在体外的活性。没有生长因子刺激时，PIP2和PIP3的细胞水平下降，AKT1仍停留在细胞质中。活细胞成像结果显示，AKT(E17K)即便在细胞饥饿时也能够联合质膜，说明PHD突变的膜结合不需要PIP2或PIP3，或者PHD突变能够结合低水平表达的磷脂。

    Rat1纤维原细胞表达AKT1，导致停泊和接触－非依赖性（anchorage- and contact-independent）生长；表达AKT(E17K)和造血干细胞中IgH增强子驱动的c-Myc的小鼠会发展出白血病。AKT1/2抑制剂VIII和LY294002分别阻断AKT1(E17K)的膜结合和PI3K的活性，但这两种试剂对AKT1(E17K)的定位和活性无影响——为发展基于阻断致瘤性PI3K途径信号传递的癌症治疗策略提供了重要参考。

    PI3K途径通过促进磷酸化和膜结合，激活AKT。有趣的是，这些在人类肿瘤样本中发现的AKT1突变与其它PI3K途径突变不相符，证明AKT(E17K)即使在上游LI3K途径没有活性的情况下也能促进细胞转化。

    这种在AKT1的PHD区种发现的致癌性突变研究PI3K在人类癌症中的作用及发展PI3K抑制剂的重要进步。